Pevec je imel težave z zdravjem že dlje časa, nazadnje pa je nastopal leta 2004. Pickett je zaslovel v 60-ih letih s hiti In the midnight hour, Mustang Sally in številnimi drugimi. Vrhunec slave je doživel leta 1991, ko je vstopil v Dvorano slavnih rock'n'rolla (Rock and Roll Hall of Fame).
Pickett je svojo glasbeno pot začel kot pevec gospela v eni izmed cerkev v Alabami. Preden je leta 1963 začel kariero solo pevca, je bil član skupine The Falcons, v kateri je tedaj nastopal še en bodoči zvezdnik soula, to je bil Eddie Floyd. Hit In the midnight hour mu je slavo prinesel leta 1965 takorekoč preko noči. Uspeh je ponovil s komadi, kot so Mustang Sally, Funky Broadway in predvsem s svojo največjo uspešnico, Land of 1000 Dances, ki se je povzpela na šesto mesto ameriške lestvice najbolj popularnih pesmi. Njegov zadnji hit na tej lestvici je bil leta 1972 Fire and Water, vendar je Pickett nato snemal še več kot tri desetletja.
Mnogi so Picketta označevali kot legendo soula, znan pa je bil po svojem hrapavem glasu in zelo čutnem, senzualističnem petju. Pickett je veliko koncertiral vse do konca leta 2004, ko mu je bolezen preprečila nove nastope.
