Bodo cepiva ustavila nepredvidljive in bolj nalezljive seve?

Novi sevi - angleški, južnoafriški in brazilski - se med seboj razlikujejo v tem, da imajo različne mutacije, ki različno vplivajo na prenosljivost in smrtonosnost virusa. Pomembne spremembe so vidne na proteinu S. Te spremembe na molekularnem nivoju pa nato vplivajo na celični nivo, kjer lahko mutiran sev lažje vstopi v celico in okuži več celic, kar poveča količino virusa v dihalih. S tem je omogočena lažja prenosljivost, kar se na koncu izkaže v porastu okužb v populaciji, kot se je to zgodilo v Veliki Britaniji, Južni Afriki in Braziliji. Prav te različice nas trenutno najbolj skrbijo, pravi infektolog Miha Simoniti. 

Za angleško različico se ocenjuje, da je med 50 do 75 odstotkov bolj prenosljiva, nekaj študij, a ne še dovolj zanesljivo, pa dokazuje, da je tudi bolj smrtonosna. Prof. dr. Tomaž Bratkovič z ljubljanske fakultete za farmacijo ob tem dodaja, da še ni povsem jasno, ali okuženi tudi težje prebolijo okužbo. A že samo večja nalezljivost je razlog za skrb. Več okuženih v istem časovnem okviru namreč pomeni več smrti, več zdravstvenih zapletov in večji pritisk na zdravstvene sisteme. Južnoafriška različica je še toliko bolj problematična, saj so študije do zdaj pokazale, da nas predhodna okužba s covidom-19 ne ščiti tako dobro kot pred drugimi različicami. Enako je tudi z brazilskim sevom. 

Klinična študija podjetja Novavax v Južni Afriki je namreč pokazala, da se je večji del udeležencev, ki so že preboleli covid-19, ponovno okužilo z južnoafriškim sevom. Študija je zajemala 44 posameznikov, pri več kot 90 odstotkih pa so odkrili zmanjšano imunost proti novemu sevu, skoraj polovica pa sploh ni imela nobene naravne zaščite. Južnoafriški sev ima tudi potencial, da bi vplival na učinkovitost cepiva. 

Podjetje Johnson & Johnson je pred dnevi razkrilo nove podatke glede cepiva, ki ga razvijajo, klinična testiranja pa so pokazala, da je bilo cepivo 72-odstotno učinkovito v ZDA, v Južni Afriki, kjer prevladuje južnoafriški sev,  pa le 57-odstotno. Tudi Novavax je sporočil, da je njihovo cepivo 85-odstotno učinkovito proti angleškemu sevu, a le 50-odstotno učinkovito proti južnoafriškem sevu, poroča revija Nature. 

Študija Moderne, v kateri so preučevali krvne vzorce posameznikov, ki so že bili cepljeni, pa je pokazala, da je bil delež protiteles pri južnoafriškem sevu šestkrat nižji kot pri odzivu na druge seve. Moderna je iz previdnosti že začela razvijati t. i. poživitveni odmerek cepiva, ki bi sledil po prejemu dveh že predvidenih odmerkov.

Kaj pa cepivo Pfizerja in BioNTecha? Nova študija, objavljena 29. januarja v reviji Science, kaže, da cepivo stimulira imunski sistem, da proizvede dovolj protiteles, ki lahko nevtralizirajo nove različice koronavirusa. Znanstveniki podjetja so izvedli študijo na 40 prostovoljcih, ki so prejeli dva odmerka cepiva že v času kliničnih študij. Farmacevtski dvojec prav tako zatrjuje, da je njuno cepivo učinkovito tudi proti južnoafriškem sevu. 

Lahko obstoječa cepiva prilagodimo? 

Bratkovič pri tem poudarja, da je protein S, velika struktura, ki v telesu sproži nastanek večjega števila različnih protiteles. Posamezne mutacije lahko vplivajo na vezavo določenih, nikakor pa ne vseh protiteles. Poleg tega je protitelesni odziv le ena od komponent imunskega sistema, nikakor pa ne smemo zanemariti vloge limfocitov T, ki pomembno prispevajo k zamejitvi okužbe. Cepiva so še vedno učinkovita pri preprečevanju hudega poteka bolezni, kar potrjujejo tudi klinične raziskave proizvajalcev cepiv. 

Cepiva na osnovi mRNA tehnologije in rekombinirana cepiva (Pfizer/BioNTech, Moderna, Novavax) lahko sicer prilagodimo novim različicah, če bi se to izkazalo za nujno potrebno, pojasni Simoniti. Prilagoditve pa so na drugi strani težje pri vektorskih cepivih (Oxford/AstraZeneca, Johnson&Johnson). Postopek bi trajal več tednov, morda tudi mesecev, še pred tem pa je treba nevarnost nove variante najprej prepoznati in preveriti, ali so obstoječa cepiva učinkovita. Nato je treba izdelati prilagojeno cepivo, ga proizvesti v zadostnih količinah in dostaviti na cilj. "Ne gre za enostaven postopek, ki si ga ne želimo preizkusiti v živo," dodaja Simoniti. 

Nalezljiv angleški sev, ki je Veliko Britanijo prisilil v novi 'lockdown'

Angleški sev so prvič zaznali septembra, in sicer v Kentu na jugovzhodu Anglije. Še posebej ugodne razmere za širjenje je imel v britanski prestolnici, ki predstavlja dom skoraj devet milijonom ljudi. Do novembra je bil omenjeni sev v Londonu odgovoren' že za 28 odstotkov vseh potrjenih okužb, v začetku decembra pa se je ta odstotek zvišal na 60. 

Britanske oblasti so nato decembra svetu sporočile slabo novico, ki je po optimističnem začetku cepljenja vzbudila skrb - prvi izsledki znanstvenikov so namreč pokazali, da je novi sev precej bolj prenosljiv od izvirne različice. Še posebej evropske države so tik pred božičnimi prazniki hitele z zaprtjem meja in prepovedi prometa z Veliko Britanijo. V britanskih pristaniščih so se vile dolge kolone tovornjakov, ki so čakali na vstop v Francijo, potem ko je ta zaradi strahu za nekaj časa zaprla meje. Na Otoku je novi sev postal dominanten, britanska vlada pa je bila prisiljena v že tretjo zaprtje države od začetka epidemije. 

Poročilo, ki so ga objavili znanstveniki iz Imperial College London, kaže, da se je angleški sev pospešeno širil že v času drugega 'lockdowna' novembra. Ocenili so, da se je število okuženih z novim sevov v novembru potrojilo. Kot so še ugotovili, se je nova različica virusa sprva širila med mlajšimi od 20 let, sčasoma pa razširila na starejše skupine prebivalstva. 

Število okužb je tako v Veliki Britaniji naraščalo do začetka januarja, ko so v enem dnevu potrdili skoraj 70.000 primerov. Od takrat se je epidemiološka slika  nekoliko izboljšala, a oblasti ostajajo zaskrbljene zaradi pojava drugih sevov, kot sta južnoafriški in brazilski. Da bi preprečili njihovo širjenje bodo zdaj ponekod po državi opravljali testiranja od vrat do vrat. 

V Sloveniji angleški sev že potrjen 

Do danes se je sicer angleški sev razširil v vsaj 80 držav sveta, kažejo zadnji podatki Svetovne zdravstvene organizacije. Potrdili so ga tudi v vseh članicah Evropske unije, vključno s Slovenijo. 

Kot so 27. januarja sporočili z Nacionalnega laboratorija za zdravje, okolje in hrano, so preučili 877 vzorcev, pozitivnih pa je bilo 16. A NLZOH je ob tem opozoril, da to še niso potrjeni primeri, saj bodo lahko prejeli status potrditvenega šele z rezultati sekvenciranja. Kot so nam potrdili, bodo rezultate verifikacijskega poročila kot tudi sekvenciranja predstavili 9. februarja na vladni novinarski konferenci. So pa prisotnost angleškega seva potrdili v decembrskem vzorcu, in sicer pri potniku, ki se je vrnil iz Anglije. Ali sta v Sloveniji že prisotna tudi južnoafriški in brazilski sev, pa ni znano. 

Tirolska evropsko žarišče južnoafriškega seva?

T. i. južnoafriški sev so prvič zaznali na jugovzhodu Južne Afrike, do 2. februarja pa se je po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije razširil v 41 držav sveta. Južnoafriški sev skrbi znanstvenike, saj ima potencial, da močno zmanjša učinkovitost cepiv proti covidu-19. Od odkritja pa do danes je sev postal dominanten v Južni Afriki, po nekaterih ocenah naj bi predstavljal že 90 odstotkov vseh odkritih primerov v državi. 

Južnoafriški sev trenutno povzroča skrbi Veliki Britaniji, pa tudi našim severnim sosedom - Avstrijcem. Tirolska je po besedah virologinje Dorothee von Laer postala evropsko žarišče te različice virusa. Slednja je avstrijski vladi predlagala, da se deželo za mesec dni izolira.

Izbruh brazilskega seva v Amazoniji

Brazilski sev so prvič identificirali januarja 2021, in sicer pri štirih potnikih iz Brazilije, ki so pripotovali na Japonsko. Sev so odkrili po naključju, ko so pri omenjenih potnikih opravili rutinsko testiranje. Brazilska različica koronavirusa je še dokaj nepoznana, obstaja pa že nekaj dokazov o tem, da določene mutacije v različici vplivajo na sposobnost protiteles, pridobljenih z naravno okužbo ali pa s cepljenjem, da prepozna in nevtralizira virus. 

Do 2. februarja so brazilski sev po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije potrdili v 10 državah sveta, med drugim v Veliki Britaniji, Nemčiji in Italiji. Bolj nalezljiva različica virusa je, kot kaže, povezana z izbruhom virusa v brazilskem mestu Manaus v Amazoniji, kjer se zaradi pomanjkanja opreme in naraščanjem okužb soočajo s hudo zdravstveno krizo. Decembrska študija v Manausu je pokazala, da je 42 odstotkov odvzetih vzorcev vsebovalo omenjeni sev. V regiji se je po ocenah z novim koronavirusom do oktobra lani okužilo 75 odstotkov prebivalcev. Sredi decembra pa so nato zabeležili nenavaden porast okužb. Pojav brazilskega seva tako vzbuja skrb, da lahko sev poveča možnost za ponovno okužbo. 

'Virusi ne morejo mutirati, če se ne morejo reproducirati'

Virusi, kot je Sars-Cov-2, neprestano mutirajo, pojasnuje dr. Anthony Fauci, direktor ameriškega inštituta za alergije in nalezljive bolezni. In ker se mutacijam ne moremo izogniti, je pomembno, da čim prej cepimo dovolj ljudi, dodaja. "Virusi ne morejo mutirati, če se ne morejo reproducirati," poudarja.  

Mutacija pomeni, da se pri prepisovanju RNA, ki nosi genski zapis za virus, pojavi napaka, pojasnjuje Simoniti. Bratkovič dodaja, da lahko do mutacij  pride naključno kjerkoli v virusnem genomu. Če pride do mutacije v neesencialni regiji genoma, viabilnost virusa ne bo prizadeta. Takšne mutacije so pogoste, saj se brez težav prenesejo na naslednjo generacijo. 

Mutacije v regijah, ki so ključne za virusov življenjski cikel, pa so redke, saj so večinoma neugodne. Do napak pri podvajanju tam sicer pride enako pogosto, a ker mutacija večinoma negativno vpliva na strukturo pomembne beljakovine, se ne more razširiti v populaciji. Razmeroma redko pa so v esencialnih regijah mutacije, ki predstavljajo izboljšavo'. To pomeni, da virusu omogočijo močnejšo vezavo na celični receptor, ali pa mu omogočijo hitrejše razmnoževanje. Ker pa je takšna mutacija ugodna, se razširi v populaciji in sčasoma ta različica virusa prevlada. 

RNA virusi, kot je Sars-Cov-2, so bolj nagnjeni k mutacijam, saj prihaja pri sintezi RNA do bistveno več napak pri podvajanju DNA. A med virusi obstajajo razlike v pogostosti mutacij. Frekvenca mutacij virusa gripe je tako vsaj dvakrat višja kot pri novem koronavirusu, pri virusu HIV pa je ta vsaj štirikrat višja od Sars-Cov-2. Ker je večina ljudi neodporna na novi koronavirus, selekcijski pritisk na virus ni močan. Z naravno prekuženostjo in cepljenjem pa utegne priti do postopne prevlade določenih različic, pojasnjuje Bratkovič, morda takšnih, ki se relativno uspešno izmikajo imunskim mehanizmom, a so tudi manj agresivne. 

Po besedah infektologa Simonitija so pri novem koronavirusu pomembne predvsem mutacije pri zapisu proteina bodice S, ki je odgovoren za vstop virusa v celico, in proti kateremu se tvori imunski odziv pri naravni okužbi. Samo proti proteinu S pa se tvori imunski odziv po cepljenju, zato so mutacije pri tem proteinu še toliko bolj pomembne zaradi vpliva na učinkovitost cepljenja. Pri Sars-Cov-2 se sicer mesečno pojavita ena do dve mutaciji, ki jih zaznamo, realno število nepomembnih mutacij, ki ne vodijo nikamor, pa je večje, pravi Simoniti. 

Mutacije najpogostejše v okoljih, kjer je virusa veliko

Pri pojavu angleškega seva so znanstveniki poročali, da bi lahko izviral od bolnika z oslabljenim imunskim sistemom, ki se ni uspel boriti proti virusu. Kot pravi Bratkovič, je pri takšnih osebah bistveno bolj verjetno, da se virusna okužba zavleče. Dolgotrajne in trdovratne okužbe pomenijo več priložnosti za naključno spreminjanje virusa med pomnoževanjem v celicah. Za virus ugodne mutacije, čeprav redke, se tako pri takem bolniku najbrž kopičijo. Sicer pa do mutacij, kot pravi Simoniti, vedno prihaja hitreje in pogosteje v okoljih, kjer je virusa veliko in se hitro širi. Takšna okolja imenujemo epidemična žarišča.

Bodo novi sevi pandemijo še podaljšali?

Do nadaljnjih mutacij bo še zagotovo prihajalo. Kako bodo te vplivale na potek pandemije, ni znano, vendar se lahko zgodi, da se bo pojavila varianta z večjo prenosljivostjo in smrtnostjo,  proti kateri bodo zaenkrat obstoječa cepiva slabše učinkovita. "Nemogoče je napovedati, ali bodo trenutna cepiva učinkovita proti prihodnjim mutantom. Nove variante imajo definitivno potencial, da pandemijo poslabšajo in podaljšajo - zaradi večje prenosljivosti in večjega števila okuženih, hospitaliziranih in umrlih, in zaradi potencialne slabše imunosti proti tem variantam po preboleli okužbi in cepljenju," pojasnjuje Simoniti. 

Mutacije so najpogostejše tam, kjer je virusa veliko, zato je še toliko bolj pomembno, da čim prej dosežemo visoko stopnjo precepljenosti, dodaja. S tem namreč ne bomo le preprečili bolezni, ampak tudi razvoj novih, morda nevarnejših različic. Pri tem ne smemo gledati le na svojo državo ali Evropsko unijo, katere del smo. Nenadzorovane lokalne epidemije na drugi strani sveta lahko namreč privedejo do razvoja variant, proti katerim cepivo ne bo učinkovito, težavam pa se ne bomo izognili tudi pri nas. "Cepljenje mora biti globalno in pravično - v primeru pandemije covida-19 smo dobesedno en svet," zaključi Simoniti. 

Bratkovič dodaja, da je že zdaj jasno, da bo povzročitelj covida-19 še dolgo prisoten v človeški populaciji. Z naravno prekuženostjo, predvsem pa s sitematičnim cepljenjem, bomo sčasoma uspeli preprečiti nenadzorovano širjenje virusa. Četudi ne bomo dosegli popolne imunosti, bo delna zaščita omogočila lažje prebolevanje okužb z novimi različicami. Na virus se bomo prilagodili, z njim se bomo navadili živeti. Do takrat pa je treba upoštevati priporočene zaščitne ukrepe.