Kontracepcijske tablete na nastanek krvnih strdkov vplivajo precej bolj kot cepiva

Evropska agencija za zdravila (EMA) je včeraj odločila, da je pojav krvnih strdkov v povezavi s cepivom AstraZenece treba opredeliti kot redke stranske učinke, a da so koristi še vedno večje od tveganj. Hkrati je pozvala k nadaljnji uporabi tega cepiva.

Zdravstveni ministri EU so sicer še vedno neenotni glede smernic uporabe cepiva britansko-švedskega farmacevtskega podjetja in Univerze v Oxfordu. Velika Britanija je kljub stališču Eme omejila uporabo cepiva na starejše od 30 let, Slovenija bo cepljenje nadaljevala po načrtu in s tem cepivom za zdaj cepila starejše od 60 let.

A kakšno točno je pri tem sploh tveganje za nastanek strdkov? Kako pogosti so ti v venah možganov sicer, pri splošni populaciji? In kolikšno je tveganje pri cepljenju z omenjenim cepivom v primerjavi z drugimi dejavniki?

Kakšni so pomisleki?

Najprej k morebitnim zadržkom – kakšne so skrbi, kaj se dogaja pri nastanku krvnega strdka in kako je aplikacija AstraZenecinega cepiva primerljiva z drugimi dejavniki, ki lahko povzročijo strdke.

Po podatkih Britanske agencije za nadzor medicinskih in zdravstvenih izdelkov (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency - MHRA) so v Združenem kraljestvu do 31. marca prejeli 79 poročil o nastanku krvnih strdkov, ki jih je spremljalo nizko število trombocitov – v vseh primerih je šlo za osebe, ki so prejele prvi odmerek. 51 je bilo žensk in 28 moških, osebe so bile stare med 18 in 79 let.

Od teh 79, je 19 oseb umrlo. Trije umrli so bili stari manj kot 30, poroča MHRA. Pri tem je pomembno poudariti, da natančen vzrok smrti za vsak primer posebej še ni bil ugotovljen. Od tega pa je v 14 primerih šlo za pojav možganske venske sinusne tromboze oziroma tromboze venskega sinusa (CVST). Gre za posebno vrsto krvnega strdka, ki preprečuje odtekanje krvi iz možganov. Pri ostalih petih primerih je šlo za običajno trombozo.

"Sama tromboza venskega sinusa je redek pojav, prizadene dva do pet ljudi na en milijon," na vprašanje, kaj sploh je omenjena bolezen, odgovarja Janez Ravnik, predstojnik oddelka za nevrokirurgijo v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor. Ne gre torej za povsem novo bolezen, ki bi se pojavila le ob samem cepljenju, ampak imamo poznane dejavnike tveganja. "Gre za pojav krvnega strdka, ki se pojavi v duralnem venskem sinusu, tipu odvodne vene v glavi, ki drenira kri v možganih," razlaga.

Kako pa prepoznati možgansko vensko trombozo oziroma kakšni so simptomi? "Sami znaki možganske venske tromboze po cepljenju in povzročene neodvisno od slednjega so enaki, saj gre za identičen mehanizem. Nemci so ravno zaradi slednjega izdali opozorila, da je treba biti prve dva do tri tedne po samem cepljenju pozoren na konstanten in močan glavobol, meglen vid, izgube zavesti, epileptični napad. Diagnoza je navadno potrjena s CT ali MR slikanjem, ki pokaže zaporo venskega sinusa," pove strokovnjak.

Strategije se spreminjajo, koristi še vedno pretehtajo tveganje

Podobno je na današnji vladni novinarski konferenci o epidemiji covida-19 izpostavil tudi Borut Štrukelj s Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani. Na vprašanje, če in kako se po ugotovitvah Eme glede cepiva AstraZenece spreminja slovenska strategija cepljenja, je dejal, da se je ta že nekoliko spremenila, ko se je pojavila možnost (sicer zelo redka) krvnih strdkov. "Tudi pri drugih proizvajalcih cepiv bi se to lahko zgodilo. Strategije se spreminjajo," je odgovoril.

Dodal je, da pri tistih, ki bi bili nagnjeni h globokim venskim trombozam, ni dokazane neposredne povezave, da bo ta skupina bolj ogrožena. "Še vedno pa EMA in ministrstvo za zdravje opozarjata na pozornost po cepljenju, nekako štiri do 14 dni. V kolikor se pojavijo kakršnikoli znaki hudih glavobolov, dvojnega vida, omotice, padca krvnega tlaka, je treba poklicali center za pomoč oziroma zdravnika. Ti strdki so odpravljivi."

Vse ostale skupine pa se po njegovih navedbah lahko cepijo z omenjenim cepivom. "Možno je sicer, da bo pri bolnikih, ki imajo kronična vnetna obolenja, prišlo po cepljenju do rahlega poslabšanja osnovnega stanja, a to velja za vsa cepiva."

Strokovnjak z z ljubljanske fakultete za farmacijo je ob tem naštel tudi, kaj vse je bilo v okviru vnovične preučitve varnosti AstraZenecinega cepiva narejeno in kako se je EMA nato na podlagi tega odločila. "Agencija je klicala na posvetovanje najboljše strokovnjake – nevrologe, interniste, tudi ostale strokovnjake. Ti so šli skozi povezavo med cepljenjem in stranskimi učinki. Preučili so vse primere na portalu, na katerem so zabeleženi vsi prijavljeni primeri. Podatke pa so nato natančno predstavili Emi. Pregledali so tudi vse klinične in predklinične študije – ali obstaja kakšna povezava na žilnem sistemu."

Po njegovih besedah je bila posebej izdelana tudi študija v ZDA, kjer AstraZeneca poskuša pridobiti dovoljenje za promet. Tam pri kliničnih študijah na 32.000 osebah ni bilo zabeleženega niti enega primera strdkov.

"Je pa treba predvidevati, da bo pojavnost neželenih učinkov naraščala hkrati s številom cepljenih. Dokumentacija z 22. marca kaže, da je bilo do takrat apliciranih 25 milijonov odmerkov, zabeleženih je bilo 62 možganskih venskih tromboz, in 24 venskih tromboz v trebušni votlini. Številke bodo zdaj seveda narasle, saj je bilo v EU in Veliki Britaniji (ter drugje, kjer cepijo s tem cepivom) apliciranih že 35 milijonov odmerkov," nakazuje.

Doslej v Sloveniji na srečo nismo imeli niti enega primera tovrstnega krvnega strdka, pri nobenem od cepiv. "Gre za nekoliko neobičajne krvne strdke, tudi sicer, brez cepljenja," pravi Štrukelj. "Pojavlja se tudi zmanjšanje števila krvnih ploščic – trombocitov. Kombinacija je zelo redka. Pričakujemo pa, da bo ta številka naraščala premosorazmerno s številom cepljenj," je jasen.

Pri osebah, ki imajo majhno možnost za okužbo s covidom-19, so prednosti cepljenja v primerjavi s tveganjem za nastanek zapletov obratno sorazmerne glede na starost, pa medtem ugotavljajo na Otoku. Pri ljudeh, starih med 20 in 29 let, je torej možnost, da bodo zaradi covida-19 sprejeti v bolnišnico, ali celo na oddelek intenziven nege majhna. Hkrati pa je tveganje za nevarnost resnega stranskega učinka po cepljenju z AstraZenecinim cepivom večja. Obratno je pri starejših.  Pri osebah, starih med 60 in 69 let, je tveganje za resne neželene učinke po cepljenju manjše, precej več pa je možnosti za hudo obliko koronavirusne bolezni, zaplete in dolgotrajnejšo hospitalizacijo.

Pri osebah z visokimi dejavniki tveganja oziroma visoko možnostjo, da se bodo okužili z novim koronavirusom ali zboleli za covidom-19, pa številke v kategoriji koristi občutno narastejo. Prednosti, ki jih ima cepljenje z AstraZeneco za ljudi z visokim tveganjem (ki bi ob okužbi potrebovali bolnišnično zdravljenje) se prav tako vzpenjajo glede na starost. Če na 100.000 oseb, mlajših od 30 let, velja, da bi jih (brez cepljenja) hospitalizacijo potrebovalo sedem, pa je takšnih v starostni skupini nad 60 let kar 128. Pojavnost morebitnih neželenih posledic medtem ostaja na isti ravni. A tudi v tem primeru (pri osebah, kjer je izpostavljenost za covid-19 najvišja), je možnost za resne neželene stranske učinke cepljenja najvišja pri mlajših odraslih (starostna skupina med 20 in 29 let).

"Sodeč po teh poročilih se tveganje za to vrsto redkih krvnih strdkov pojavi pri približno štirih osebah na milijon, ki so prejeli to cepivo," ugotavlja tudi June Raine, izvršna direktorica MHRA. Preračunano to pomeni tveganje za eno osebo na 250.000 cepljenih, kar predstavlja 0,0004-odstotno možnost.

Predsednica odbora Eme, pristojnega za varnost zdravil, Sabine Straus, sicer pravi, da je "pogostnost težko oceniti". "Če navedete, da je stopnja poročanja (neželeznih stranskih učinkov - op.p.) približno ena na 100.000, ali celo nekoliko višja, bi to odražalo tveganje," pa hkrati dodaja.

Kakšna je prevalenca za nastanek krvnih strdkov pri covidnih bolnikih?

Profesor Munir Pirmohamed, predsednik Odbora za zdravila za uporabo v humani medicini, poudarja, da je pomembno, da spomnimo, da covid-19 sam po sebi povzroča povečano strjevanje krvi ter niža število trombocitov v krvi. Kot dodaja, pa kljub temu, da je po prejemu tega cepiva krvne strdke dobilo več žensk kot moških, to še ne pomeni, da imajo ženske več možnosti za nastanek teh. Za takšno predpostavko namreč ni nobenih dokazov.

Pirmohamed je ob tem še podčrtal naslednje izsledke in nedavne ugotovitve:

- Pljučna embolija oziroma strdki v pljučih se pojavijo pri 7,8 odstotka ljudeh, ki imajo covid-19.

- Globoka venska tromboza (DVT) oziroma krvni strdki v nogah se pojavi pri 11,2 odstotka covidnih bolnikov.

- Od tistih, ki zbolijo za covidom-19 in potrebujejo intenzivno zdravljenje, jih bo 23 odstotkov dobilo vsaj nekakšno obliko krvnega strdka.

- Covid-19 sam po sebi povzroči kap pri 1,6 odstotka obolelih.

- Do 30 odstotkov ljudi s covidom-19 bo dobilo trombocitopenijo (znižanje števila trombocitov v krvi).

"To postavlja v kontekst dejstvo, da je tveganje za nastanek krvnih strdkov in nižjo vrednost trombocitov pri covidu-19 veliko večje kot pri teh izjemno redkih dogodkih, ki se pojavljajo ob cepljenju s tem cepivom," še poudarja strokovnjak.

Kaj se zgodi pri nastanku krvnega strdka?

Poenostavljeno prikazano, je krvni strdek skupek krvi, ki iz tekočega stanja preide v poltrdno stanje, struktura je podobna gelasti. Simptomi vključujejo 'utripajočo' bolečino oziroma krče, oteklino, pordelost in toploto v nogi ali roki. Lahko se pojavi tudi nenadna zasoplost, ostra bolečina v prsih ter kašelj oziroma izkašljevanje krvi.

Strjevanje krvi je sicer pri zdravem človeku povsem običajno in potrebno, da oseba pri morebitni poškodbi ne izgubi preveč krvi. Težava nastane, če se krvni strdek pojavi v veni. Tam se pogosto ne bo razgradil sam od sebe, kar lahko predstavlja nevarnost. Če se strdek 'sprosti' oziroma potuje naprej po žilah, lahko sčasoma preide v srce ali pljuča; tam se lahko tudi 'zatakne', s čimer prepreči nadaljnji pretok krvi, kar lahko privede do smrti.

Kolikšno je tveganje za nastanek krvnih strdkov ob jemanju hormonalnih kontraceptivov, letenju in večjih operativnih posegih?

Škotska zdravnica Margaret McCartney, ki dela pod okriljem britanske državne zdravstvene službe (National Health Service - NHS), je medtem lani v znanstvenem članku v ugledni medicinski reviji Lancet navedla, da je incidenca pojava krvnega strdka v povezavi z oralno kontracepcijo ocenjena na okoli pet od 10.000 žensk na letni ravni.

Tveganje se tako pojavi pri eni od 2000, kar predstavlja 0,05 odstotka.

Ameriški strokovnjaki predpostavljajo, da je ta delež še višji. Tamkajšnja nacionalna organizacija, ki se ukvarja posebej s pojavi krvnih strdkov (National Blood Clot Alliance - NBCA) ocenjuje, da se bo na letni ravni pri eni od 1000 žensk, ki jemljejo kontracepcijske tablete, pojavil strdek. Tveganje s tem naraste na 0,1 odstotka.

Da kontracepcijske tablete na nastanek strdkov vplivajo precej bolj kot cepiva, pravi tudi Štrukelj. Kontracepcije in globoke venske tromboze ter cepljenja statistično po njegovem sicer ne moremo primerjati. "Vidimo pa, kako imamo med zdravili iste učinke, ki so tisočkrat bolj pogosti, kot pri cepljenju." dodaja. Na vprašanje, ali se ta učinek (jemanje kontracepcije in cepljenje - v povezavi z možnostjo nastanka krvnega strdka) sešteje, pa pove, da povezave ni. "Da bi rekli, da je tista skupina, ki jemlje kontracepcijo bolj podvržena, ne moremo reči."

Po podatkih britanskega Nacionalnega inštituta za zdravje in nego letna pojavnost globoke venske tromboze (DVT) pri splošni populaciji znaša približno ena na 1000, oziroma 0,1 odstotka.

Tveganje za nastanek DVT se precej poveča pri letenju – za dvakrat oziroma trikrat pri letih, ki trajajo več kot štiri ure.

Te možnosti naraščajo s časom, preživetim v zraku. Pri zdravih ljudeh se DVT v povezavi z leti tako pojavi:

- V enem primeru od 106.667 pri letih, ki trajajo manj kot štiri ure.

- V enem primeru na 4656 pri letih, ki trajajo več kot štiri ure.

- V enem primeru od 1264 pri letih, ki trajajo več kot 16 ur.

Sodeč po podatkih NBCA, se bo tudi pri treh odstotkih bolnikov, ki prestanejo ortopedsko operacijo (običajno rekonstrukcijo sklepov), razvila DVT, 1,5-odstotka pa pljučno embolijo (PE), in to kljub preventivnemu zdravljenju. 

Ocene še kažejo, da ta delež v primerih brez preventive na področju motenj v strjevanju krvi, občutno naraste – kar 80 odstotkov bolnikov, pri katerih so opravili ortopedski kirurški poseg, dobi DVT, od 10 do 20 odstotkov pa PE.