Na tem položaju bo sicer ostal, dokler ameriški predsednik George Bush ne najde zamenjave. Uradni razlog za O'Keefov odstop je, da naj bi si želel postati vodja državne Univerze Louisiana. 48-letni O'Keefe je v odstopni izjavi med drugim napisal, da je NASA edina agencija, kjer ljudje lahko sanjajo velike sanje in jih celo uresničijo, zato je bil vesel priložnosti, da je lahko bil del ustvarjanja zgodovine.
Bush je O'Keefea, tedanjega namestnika direktorja za upravo in proračun v Beli hiši, imenoval na položaj direktorja NASA novembra 2001. Bush ga je izbral predvsem kot človeka, ki bo naredil red v financah in pri vodenju potratne vesoljske agencije. O'Keffe je priznal, da področja svojega dela ni poznal, saj so ga poslali k NASA zato, da zmanjša stroške. Komaj dobro leto dni po imenovanju se je soočil s tragedijo raketoplana Kolumbija, ki je februarja 2003 razpadel pri vrnitvi na Zemljo, pri čemer je umrlo vseh sedem članov posadke. Nesreča Kolumbije je prekinila polete raketoplanov, ki naj bi spet poleteli v vesolje šele maja leta 2005.
