CAR-T: Pri šestih so predlagali paliativno oskrbo, danes je zdrava študentka

Danes je 21-letna Emily Whitehead študentka, predvsem pa je zdrava. A ko je bila stara le pet let, so ji diagnosticirali akutno limfoblastno levkemijo, najpogostejšo obliko krvnega raka pri otrocih. 

Po mesecih kemoterapije se je bolezen vrnila. Nato še drugič. Rak je napredoval tako hitro, da ni bila več primerna niti za presaditev kostnega mozga – zadnjo uveljavljeno možnost zdravljenja. Njeni zdravniki niso imeli več česa ponuditi in so družini priporočili, naj Emily odpelje domov ter ji omogoči, da zadnje dni preživi ob svojih najbližjih.

Toda njena starša, Tom in Kari Whitehead, se s tem nista sprijaznila. Zadnje upanje sta poiskala v Otroški bolnišnici v Filadelfiji, kjer je otroški hematolog dr. Stephan Grupp skupaj z imunologom dr. Carlom Junom ter raziskovalcema dr. Bruceom Levinom in dr. Davidom Porterjem pripravljal prvo klinično raziskavo povsem novega zdravljenja. Šlo je za terapijo CAR-T, pri kateri zdravniki bolnikove lastne imunske celice gensko spremenijo tako, da prepoznajo in uničijo rakave celice.

Raziskovalci so pred tem z enakim pristopom uspešno zdravili le tri odrasle bolnike s kronično limfocitno levkemijo. Otrok z akutno limfoblastno levkemijo še nikoli. Časa ni bilo več veliko. Emily je aprila 2012 postala prvi otrok na svetu in prvi bolnik z akutno limfoblastno levkemijo, ki je prejel to eksperimentalno zdravljenje.

Na začetku je kazalo slabo. Kmalu po infuziji gensko spremenjenih celic se je njeno stanje dramatično poslabšalo. Krvni tlak ji je padel, dobila je zelo visoko vročino in težko je dihala. Končala je na intenzivnem oddelku, kjer zdravniki več dni niso vedeli, zakaj njeno telo odpoveduje.

Šele analiza je pokazala izjemno visoke vrednosti interlevkina-6 (IL-6), beljakovine, ki lahko sproži silovit imunski odziv. Dr. Grupp se je odločil za tvegan korak in Emily dal tocilizumab, zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa, ki zavira delovanje IL-6. Nihče ni vedel, ali bo pomagalo. Pomagalo je skoraj neverjetno hitro. Že v nekaj urah se je njeno stanje začelo izboljševati. 

Še pomembneje pa je bilo, da so gensko spremenjene T-celice naredile natanko tisto, za kar so bile ustvarjene – našle in uničile rakave celice. Emily je dosegla popolno remisijo.

"Kar smo se naučili od Emily, je določilo celotno področje CAR-T terapije," je ob deseti obletnici uspešne terapije za portal bolnišnice povedal Grupp. "Pred desetimi leti si nismo znali predstavljati, kaj bo prinesla prihodnost. Danes vemo, da zdravljenje ni le delovalo pri popolnoma nenadzorovani bolezni, ampak so spremenjene T-celice ostale v njenem telesu in več kot deset let preprečevale ponovitev raka," je dejal Grupp. V Otroški bolnišnici v Filadelfiji so od takrat s CAR-T zdravili že več kot 440 otrok, po svetu pa je zdravljenje prejelo več deset tisoč bolnikov.

June pa je takrat izpostavil, da leta 1999, ko je prišel na Univerzo v Pensilvaniji, imunoterapija ni veljala za obetavno smer zdravljenja raka. Začetne raziskave je moral financirati z zasebnim denarjem, saj mnogi niso verjeli, da bi lahko bolnikov lastni imunski sistem premagal raka.

Pet let po Emilyjinem zdravljenju, leta 2017, je ameriška agencija FDA odobrila zdravilo tisagenleklevcel (Kymriah) – prvo CAR-T terapijo in hkrati prvo gensko terapijo za zdravljenje raka v ZDA.

Evropska unija je prvo zdravilo odobrila leta 2018. 

Danes je zdravljenje na voljo bolnikom z več oblikami krvnega raka, med drugim z akutno limfoblastno levkemijo, difuznim velikoceličnim B-celičnim limfomom, limfomom plaščnih celic, folikularnim limfomom in multiplim mielomom.

Prvi slovenski bolnik, ki je z uspešno terapijo CAR-T premagal raka (akutno limfoblastno levkemijo), je bil leta 2020 13-letni deček. Ker postopek takrat v Sloveniji še ni bil mogoč, je moral na prebojno zdravljenje v München. Univerzitetni klinični center (UKC) Ljubljana pa je z donacijami in javnimi sredstvi maja 2021 prevzel naprave za lastno pripravo celic CAR-T. Vse sicer ni šlo gladko, čeprav je bil vzpostavljen tudi sodoben CAR-T center, ki ima opremo, zaposlene in znanje – se je vseeno začel dolgotrajen proces regulatornih postopkov.

O stanju v Sloveniji je pred kratkim potekala razprava na L&L Info dnevu, navaja Slovensko združenje bolnikov z limfomom in levkemijo.

Trenutno je indicirano predvsem za bolnike z difuznim velikoceličnim B-celičnim limfomom in folikularnim limfomom, pri katerih se je bolezen ponovila drugič oziroma so v tretji liniji zdravljenja. Poleg vrste bolezni morajo bolniki izpolnjevati tudi druge pogoje – biti morajo v dovolj dobrem splošnem stanju, z ustreznim delovanjem srca, pljuč in drugih organov ter z ohranjeno tarčo, na katero lahko zdravljenje deluje.

Zdravljenje poteka v več fazah. Najprej bolniku na Zavodu RS za transfuzijsko medicino z limfocitno aferezo odvzamejo T-limfocite. Celice nato pošljejo v laboratorijsko obdelavo, kjer jih gensko spremenijo, po vrnitvi pripravka pa bolnik prejme infuzijo spremenjenih celic. Ker lahko zdravljenje sproži zelo močan imunski odziv, bolnike po aplikaciji spremljajo v posebej prilagojenih izolacijskih prostorih Kliničnega oddelka za hematologijo.

Prve slovenske izkušnje so po besedah onkologinje dr. Urške Rugelj spodbudne. Pri delu bolnikov so dosegli popolno remisijo bolezni.

Prav tako na bi bil domači CAR-T center tik pred začetkom delovanja, tako da bi CAR-T celice v prihodnje izdelovali tudi doma, kar bi lahko skrajšalo čas do zdravljenja, povečalo dostopnost terapije in omogočilo razvoj novih CAR-T pripravkov za bolezni, za katere komercialna zdravila še niso na voljo.

CAR-T velja za eno najbolj personaliziranih oblik zdravljenja raka. Bolniku zdravniki najprej odvzamejo njegove T-limfocite – bele krvničke, ki predstavljajo pomemben del imunskega sistema. V laboratoriju jih gensko spremenijo tako, da na njihovo površino dodajo poseben himerni antigenski receptor (CAR), ki deluje kot ključ za prepoznavanje rakavih celic.

Spremenjene celice nato namnožijo in jih z infuzijo vrnejo bolniku. Ko se vrnejo v telo, poiščejo rakave celice, se nanje pritrdijo in jih uničijo. Ker gre za bolnikove lastne žive celice, strokovnjaki CAR-T pogosto opisujejo kot "živo zdravilo". Za razliko od kemoterapije običajno zadostuje ena sama infuzija.

Zdravljenje je namenjeno predvsem bolnikom, pri katerih so druge možnosti zdravljenja odpovedale. O tem, ali je posamezen bolnik primeren kandidat, odloča multidisciplinarni konzilij. Nekatere raziskave sicer kažejo, da bi se za zdravljenje veljalo odločiti prej, saj naj bi to pozitivno vplivalo na rezultat zdravljenja. 

Po besedah profesorja Michaela Halleka, direktorja Centra za integrirano onkologijo Univerzitetne klinike v Kölnu, gre za "izjemno zmogljivo orodje", ki uvaja povsem nov princip zdravljenja raka, navaja focus.de. 

Rezultati zdravljenja so pri določenih krvnih rakih izjemni. Pri agresivnih limfomih se na zdravljenje odzove do 80 odstotkov bolnikov, pri akutni limfoblastni levkemiji in multiplim mielomu pa okoli 90 odstotkov. "Veliko teh bolnikov je danes ozdravljenih," poudarja Hallek. Govori o bolnikih, pri katerih so bile pred tem izčrpane vse druge možnosti zdravljenja.

Tudi raziskava bolnišnice Hospital Clínic v Barceloni je pokazala spodbudne rezultate. Več kot polovica od 500 bolnikov z levkemijo, limfomom ali multiplim mielomom je po zdravljenju dosegla popolno remisijo.

CAR-T ni čudežno zdravilo in ni primerna za vsakogar. Pogosti so resni neželeni učinki, predvsem sindrom sproščanja citokinov, ki lahko povzroči visoko vročino, padec krvnega tlaka in odpoved organov. Pri nekaterih bolnikih se pojavijo tudi nevrološki zapleti, kot so motnje govora, zmedenost ali epileptični napadi, zato zdravljenje poteka izključno v visoko specializiranih centrih z intenzivno terapijo.

Poleg tega gre za eno najdražjih oblik zdravljenja v sodobni medicini. Vseeno velja prepričanje, da gre za področje, ki ga je nujno nadgrajevati. 

Raziskovalci verjamejo, da potencial CAR-T še zdaleč ni izčrpan. Poleg krvnih rakov jo preizkušajo pri tumorjih, kot je glioblastom, kjer skušajo premagati ovire, zaradi katerih imunske celice težje prodrejo v tumor.

Veliko obetajo tudi raziskave pri avtoimunskih boleznih. Leta 2021 so na Univerzi Erlangen-Nürnberg prvič uspešno zdravili bolnico s hudim sistemskim lupusom, pri kateri so po terapiji znaki bolezni izginili. Raziskave danes potekajo tudi pri multipli sklerozi, revmatoidnem artritisu, sistemski sklerozi, dermatomiozitisu in luskavici, čeprav CAR-T za te bolezni še ni odobrena.

Doslej je bila CAR-T terapija namenjena predvsem zdravljenju krvnih rakov, zdaj pa je dosegla še en pomemben mejnik. Kitajski regulator je odobril prvo CAR-T terapijo na svetu za zdravljenje solidnega tumorja.

Gre za zdravljenje Satri-cel (CT041), namenjeno bolnikom z napredovalim rakom želodca oziroma adenokarcinomom gastroezofagealnega stika, ki izraža tarčo Claudin18.2, je HER2-negativen in pri katerih sta bili neuspešni vsaj dve predhodni liniji zdravljenja.

To velja za pomemben preboj, saj so bili solidni tumorji doslej eden največjih izzivov za CAR-T terapijo. Za razliko od krvnih rakov se namreč tumorske celice skrivajo v tkivu, kjer imunske celice težje prodrejo do njih, poleg tega tumorsko okolje pogosto zavira njihovo delovanje, poroča PRN.

Raziskovalci zato menijo, da bi lahko odobritev prve CAR-T terapije za solidne tumorje odprla vrata razvoju podobnih zdravljenj tudi za druge vrste raka, med drugim glioblastom, raka trebušne slinavke, pljuč in debelega črevesa, kjer klinične raziskave že potekajo.