Polona Sepe je scenarije za svoje filme pisala že med študijem, po njem pa je nadaljevala kot asistentka režije pri filmih Iskanja Matjaža Klopčiča, Nasvidenje v naslednji vojni Živojina Pavlovića, Prestop Matije Milčinskega in Rdeči boogie ali Kaj ti je deklica Karpa Godine. Kot je pred leti povedala v intervjuju za Delo, se je pri tem delu naučila več kot na akademiji, to pa ji je dalo možnost, da snema svoje filme.
Posnela je več TV serij, kot je Totalna razprodaja (2005) o usodi prodajalke Nadine, med kratkimi igrano-dokumentarnimi filmi je Leti... leti... leti... ženska! (2002) o ženskem telesu kot predmetu reklamnih akcij, umetniškega ustvarjanja ter zlorab in posilstev v vojnah.
Njen prvi dolgometražni film je bil dokumentarno-igrani Kaj pa gospod Bach (2004) o ljudeh s posebnimi potrebami in medsebojnem vplivu ob srečevanju s svetom "normalnih", zadnji pa televizijski projekt Pisma iz Egipta (2010), ki ga je posnela na podlagi resničnih znanstvenih dosežkov diplomirane kemičarke Jane Kolar, zaščitnice knjižnega gradiva, je mogoče izvedeti v Slovenskem filmskem centru.
V zadnjem je prepletla različne tematike, od prevare in zakonske krize, ženske znanstvenice s svojo kariero, ki ima nerazčiščen odnos z materjo in ta s preteklostjo. V omenjenem intervjuju je povedala, da se je v fazi raziskovanja pogovarjala s številnimi znanstvenicami.
"Velikokrat sem slišala, da je zakon dobro funkcioniral, dokler ni ženska postala moškemu enakovredna v profesionalnem smislu. Takrat so se pri nekaterih začele težave. Želela sem napisati zgodbo o tem problemu, če sta poročena dva, ki sta zaposlena na istem področju, kako ta odnos niha med tekmovalnostjo, podporo, ljubosumjem. Dodala pa sem zgodbo mame, ki jo mora Irena, glavni lik, razrešiti v sebi, ali bo gledala na medsebojne odnose in na zakon tako kot njena mama ali bo našla svojo pot. Vemo, da so ti odnosi zelo naporni, ločitev je veliko in vsi iščemo neke nove poti sobivanja. Moj namen je bil postavljati več vprašanj, kot pa dajati odgovorov," je razložila.
Bila je hči glasbenikov Mojmirja in Majde Sepe.
Opozorilo: 297. členu Kazenskega zakonika je posameznik kazensko odgovoren za javno spodbujanje sovraštva, nasilja ali nestrpnosti.